你体内的细胞并不都是一样的。你的每个器官都有功能不同的细胞。例如，肝细胞是顶级的分泌细胞，因为它们的工作要求它们制造和输出你血液中的许多蛋白质。相比之下，肌肉细胞的任务是促进收缩，让你移动。
细胞如此专门化的事实对基因治疗产生了影响，这是一种通过纠正患者DNA中的错误来源来治疗遗传疾病的方法。医护人员使用无害的病毒或细菌载体将矫正基因带入患者的细胞，然后该基因引导细胞产生治疗疾病所需的蛋白质。肌肉细胞是一个常见的靶点，因为注射到肌肉中的基因疗法比通过其他途径引入身体更容易获得。但是，如果肌肉细胞的基因指示它做的工作与它擅长的工作大不相同，那么肌肉细胞可能不会像需要的那样高效地产生所需的蛋白质。
我们是细胞生物学家和生物物理学家，研究健康蛋白质是如何在细胞中产生和维持的。这个领域被称为蛋白质内稳态，也被称为蛋白质稳态。我们最近发表的研究详细介绍了一种方法，通过改变蛋白质调控网络，增强肌肉细胞对基因治疗和治疗遗传疾病的能力，使肌肉细胞的行为更像肝细胞。
促进蛋白质的工厂
基因治疗有很大潜力的一种疾病是α -1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏，这种情况下肝细胞无法制造足够数量的蛋白质AAT。它导致肺组织的破坏，可导致严重的呼吸系统问题，包括发展严重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肺气肿。
患者通常通过输液接受AAT治疗。但这就要求病人要么定期去医院，要么在家里保留昂贵的设备度过余生。替换最初导致AAT短缺的缺陷基因对病人来说可能是件好事。目前的基因疗法将产生aat的基因注入肌肉。我们的同事特伦斯·弗洛特(Terence Flotte)开发了一种方法，利用无害的腺相关病毒作为载体，通过注射将AAT基因疗法注入体内，使蛋白质持续释放数年。
但是肌肉细胞并不擅长制造基因指示它们制造的AAT蛋白质。Flotte和他的团队发现，基因治疗后1 - 5年的AAT水平仅为治疗效果最佳浓度的2% - 2.5%。
我们想找到一种方法把肌肉细胞变成更好的蛋白质工厂，就像肝细胞一样。我们在小鼠肌肉细胞上测试了许多不同的分子，以确定它们是否会促进AAT分泌。我们发现，添加一种叫做亚酰苯胺羟肟酸(SAHA)的分子，有助于肌肉细胞在更像肝细胞的生产水平上制造AAT。它能起作用是因为SAHA是一种蛋白质平衡调节器，能够促进细胞的蛋白质输出。
在未来，我们相信在基因治疗中加入SAHA或类似的蛋白质平衡调节因子可以帮助提高这些治疗许多遗传疾病的有效性。
除了基因治疗
我们的发现不仅仅意味着基因疗法。例如，mRNA疫苗的有效性也受到每个细胞产生特定类型蛋白质的好坏的影响。由于大多数mRNA疫苗是通过注射到肌肉的方式注射的，它们也可能面临与基因疗法相同的限制，并产生低于预期的免疫反应。增加肌肉细胞的蛋白质产量可能会提高疫苗的免疫力。
此外，生物技术行业生产的许多被称为生物制剂的药物都是从天然来源提取的，它们在很大程度上依赖于特定细胞的蛋白质生产能力。但是很多药物使用的细胞并不能产生大量的蛋白质。向细胞中添加蛋白质稳态增强剂可以优化蛋白质产量并增加药物的有效性。
蛋白质内稳态是一个新兴的领域，超越了药物开发。许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，都与异常的蛋白质调节有关。随着时间的推移，细胞管理蛋白质生产和使用能力的恶化可能会导致与年龄相关的疾病。进一步研究如何改善蛋白质内稳态背后的细胞机制，可能有助于延缓衰老，并为治疗各种疾病打开许多新的大门。
